Zeffirelli började sin karriär som assistent åt regissörer som Vittorio De Sica, Roberto Rossellini och Luchino Visconti. Från 1950-talet och framåt gjorde han sig ett eget namn med en rad teateruppsättningar i London och New York men kanske framförallt med sina spektakulära operauppsättningar som Verdis "Falstaff", Samuel Barbers "Antonius och Cleopatra" och Puccinis "Tosca" med Maria Callas. Han filmatiserade även Verdis "La traviata" i början av 80-talet, vilket gav honom en Oscarsnominering.

Som filmregissör Oscarsnominerades han även för "Romeo och Julia" (1968), och bland hans övriga filmer kan nämnas "Callas forever" (2002), "Tea with Mussolini" (1999), "Jane Eyre" (1996) och "Så tuktas en argbigga" (1967). Han hade även stor framgång med sin nästan sju timmar långa tv-produktion "Jesus från Nasaret" (1977).